Lazertinib是在奥西替尼基础上修改后的第三代EGFR络氨酸酶抑制剂，耐药机制与奥西替尼类似，因此个人推测在两者联合用药的方案中，Lazertinib是作为辅助Amivantinib的一部分（在后者的基础上结合EGFR形成共价键，并尝试处理Amivantinib的入脑问题，因而就联合用药而言其他奥西替尼同类型药物如国产阿美、伏美等或可替换[？]）；

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Amivantamab联合Lazertinib治疗奥西替尼耐药目前为止的临床试验数据（实验对象全部使用过奥西替尼耐药，且几乎都为L858R和19del两种突变类型之一）：


a. 针对EGFR Del 19或L858R奥西替尼耐药患者的临床数据疾病控制率（DCR）达96%；
b. 免疫组化分析呈现EGFR和MET高表达可能是识别潜在应答者的一种方法；
c. EGFR或MET耐药机制患者的各项数据均显著优于其他耐药机制患者，目前该联合方案的应用基本着眼于这两个方向；
d．Amivantamab目前已在美国上市，Lazertinib已在韩国上市，前者据本人了解可从香港购入，且有费用较低的临床版本，但整体而言费用仍相当高昂，后者目前应该只能从韩国购入，两种药物目前为止的总体可及性不高，所以还是优先考虑国内临床入组；
 
 
3、BLU-945单药
该药物主要针对的是奥西替尼耐药后出现的c797s继发性突变，目前仍处于临床前研究阶段，还未有效开展I/II期临床（于2021年6月30日开展），但此前的临床前研究显示其针对L858R、T790M/C797S的显著疗效，且入脑能力和耐受程度也都显示良好；
 
临床前研究中BLU-945与三种EGFR-TKI的IC50值对比：


a.   IC50可理解为药物针对某突变型的活性值（抑制该突变所需要的药物剂量），数值越大表明活性越低，相反的数值越小则活性越高；
b.   可以看到，BLU-945针对L858R/ex19del T790M和L858R/ex19del T790M/C797S三突变的活性都很高，针对L858R/T790M的活性甚至优于奥西替尼，但针对无T790M的EGFR突变活性相对较弱；
c.   此前的临床前研究中，BLU-945与其他EGFR药物（易瑞沙或奥西替尼）联合用药显示出较为显著的增效作用；
d.   目前的模型数据显示BLU-945的颅脑控制能力良好；
e.   该药物为小分子口服类，因此或可期待一下对应的原料药物可以较快出来；
 
针对C797S导致的奥西替尼耐药问题的在研药物还有CH7233163、EAI045、JBJ-04-125-02等等，其中CH7233163的体外研究显示对EGFR单激活突变（G719S、L861Q、ex19del、L858R）、EGFR双突变（ex19del/T790M、L858R/T790M）、EGFR三突变（ex19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S）均敏感，并对野生EGFR型细胞显示出高度选择性（意味着毒副作用相对更小），是个人目前较为看好的针对C797S的四代药物。
 
 
4、U3-1402单药
EGFR突变NSCLC中存在HER3表达的比例高达80%，HER3是在肿瘤细胞表面与EGFR（HER1 并列的增殖通路，两种靶点药物之间不存在交叉耐药，因此研发HER3靶点药物针对EGFR耐药是可行思路，U3-1402便是其中一种，它是由HER3单抗Patritumab通过四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan（Dxd）偶联而成。
（拓扑异构酶I抑制剂是通过抑制拓扑异构酶I的产生来阻止癌细胞DNA的复制，达到阻止癌细胞增殖并使细胞凋亡的目的）
 
U3-1402的主要作用机制：
通过与肿瘤细胞表面过表达的HER3结合形成复合物，同时四肽连接子被溶酶体内的组织蛋白酶裂解，释放出Dxd，从而导致DNA损伤和细胞凋亡。
 
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